C C C C
Font size: A A A

Увеит у детей. Симптомы и лечение

15 March 2019 01:03

: 855

К наиболее распространенным внесуставным осложнениям у больных ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) принадлежит увеит. Хронический передний увеит чаще всего диагностируют у больных олигоартикулярным и полиартикулярным ЮИА с отрицательным ревматоидным фактором и течением без клинических проявлений. Острый передний увеит, который является симптоматическим, часто бывает односторонним и эпизодическим и наблюдается у больных энтезитассоциированным ЮИА. Тяжесть увеита зависит от степени активности воспалительного процесса на момент установления диагноза, наличия осложнений и от возможности получения терапевтического ответа на существующие методы лечения. Несвоевременная диагностика увеита в детском возрасте приводит к появлению осложнений в молодом возрасте и создает серьезные клинические проблемы.

Классификация увеита.

Увеит - воспаление сосудистой оболочки глаза (радужная оболочка, хориоидея и сетчатка глаза). Классифицируют увеит по анатомической локализации воспалительного процесса как передний, промежуточный и задний увеит.

Различают увеит с внезапным и постепенным началом и разделяют увеит по продолжительности на ограниченный (меньше 3 мес) и персистирующий (больше 3 мес). Также различают острый, рецидивирующий и хронический варианты течения увеита. Увеит у детей с олигоартритом, полиартритом, псориатическим артритом чаще всего имеет постепенное начало с хроническим и часто рецидивирующим течением. Иногда у больных ЮИА проявляют промежуточный увеит с воспалением в стекловидном теле. Увеит у больных ЮИА может быть односторонним или двусторонним.

Эпидемиология.

Общая заболеваемость увеита в педиатрической популяции, согласно результатам исследования, проведенного в Финляндии, составляет 4,3 на 100 тыс. в год, а распространенность - 27,9 на 100 тыс. человек. Распространенность увеита у больных ЮИА, по данным исследований профильных центров Европы, Северной Америки и Израиля, колеблется в пределах от 15 до 67%. Частота хронического увеита у детей с хроническим артритом значительно отличается: от 2% в Коста-Рике до 11,6% - в США, 13% - в Канаде и 16% - в странах Северной Европы. Эти показатели частично зависят от когорты исследуемых больных. Так, у больных ЮИА детей увеит, который предшествовал появлению артрита, проявляли в 3-7% случаев. Частота увеита у пациентов с ранее диагностированным ЮИА составляет от 11,6% до 30%. В общем, частота выявления увеита в течение последнего десятилетия снижается. У большинства детей увеит развивается во время первого года болезни и только у 7-10% больных ЮИА увеит развился через 4 года от начала заболевания.

При исследовании 1081 пациента с ЮИА увеит развился в 13,1% случаев, при этом преобладал хронический передний увеит (68,3%), острый передний увеит обнаружен у 16,2%, рецидивирующий передний увеит - у 12%, а панувеит - у 3,5% пациентов.

Сегодня идентифицированы факторы риска развития увеита у больных ЮИА. К ним относятся пол, вариант течения ЮИА, возраст начала, наличие антинуклеарных антител (АНА) и позитивность по HLA-B27 (HLA - от англ. Human leucocyte antigen - главный комплекс гистосовместимости). Младший возраст, женский пол, олигоартикулярный вариант болезни и наличие АНА считают факторами риска развития хронического переднего увеита. У лиц мужского пола с наличием HLA-B27, с энтезитассоциированным артритом чаще развивается острый передний увеит. Влияние этнической принадлежности на развитие увеита у детей с ЮИА остается невыясненным. В предыдущих исследованиях по идентификации увеита у представителей разных этнических групп не выявлено этнической зависимости.

Патогенез.

Несмотря на известную связь ЮИА с увеитом, причина развития увеального заполнения до сих пор не ясна. Вполне вероятно, что патофизиология увеита при ЮИА сочетает как генетические, так и внешнесредовые воздействия. Генетическая основа развития увеита при ЮИА сложная. Несмотря на семейные случаи, у больных ЮИА не обнаружено моногенного типа наследования увеита.

Большинство случаев увеита при ЮИА имеют связь с HLA, что и подтверждает аутоиммунное происхождение увеита. Хронический передний увеит у пациентов с олигоартикулярным ЮИА связан с HLA-DR5-гаплотипом и HLA-DRB1 * 1104-аллели. Сочетание HLA-DRB1 * 1104- и HLA-A * 0201-аллели DPB1 связано с 7,7-кратным повышением риска развития хронического увеита. HLA-B27 играет важную роль в патогенезе энтезитассоциированного артрита. В этой группе пациентов повышен риск развития острого переднего увеита. Неоднократно показано, что HLA-DR1 - единственная аллель HLA, которая имеет протекторную связь с развитием хронического переднего увеита, ассоциированного с ЮИА.

У больных ЮИА для формирования иммунного ответа против нативных интраокулярных антигенов привлекаются Т- и В-лимфоциты. Доказательства участия обоих Т- и В-лимфоцитов получены в иммуногистохимическом обследовании биоптатов глаза у пациентов с ЮИА, у которых обнаруживают преобладание CD4 +, а не CD8 + Т-лимфоцитов, а также наличие CD20 + лимфоцитов. Кроме адаптивного иммунитета, в патогенезе увеита у больных ЮИА участвует врожденная иммунная система.

Риск развития хронического переднего увеита у больных ЮИА с положительными АНА - высокий. Однако остается непонятной роль АНА в патогенезе увеита. Вполне возможно, что повышение уровня АНА имеет не патогенетическое значение, а является эпифеноменом.

Симптомы.

Типичные клинические проявления острого переднего увеита включают боль в глазах, покраснение, головную боль, светобоязнь и ухудшение зрения, однако их обнаруживают только у половины больных ЮИА. У больных ЮИА чаще отмечают хронический передний увеит, течение которого в 80% случаев происходит без клинических проявлений и субъективных ощущений. Поврежденный глаз обычно остается белым и не измененным. У детей единственным проявлением переднего увеита может быть снижение остроты зрения. Постепенное начало с хроническим течением - это классические клинические проявления увеита, которые наблюдают у больных олигоартикулярным ЮИА (персистирующий и распространенный), псориатическим артритом или RF-отрицательным полиартритом. Поэтому для выявления бессимптомного увеита у пациентов с ЮИА важное значение имеют регулярные офтальмологические обследования. Наличие промежуточного, заднего увеита и панувеита считается нетипичными для больных ЮИА. Заболевание является двусторонним у 70-80% детей с ЮИА. У пациентов с ЮИА, которые имеют односторонний увеит, маловероятно развитие двустороннего повреждения глаз после первого года заболевания.

Установлено, что среднее время от дебюта ЮИА до начала увеита составляет 1,8 года. Увеит может оставаться незамеченным у больных ЮИА в течение значительного периода. Кроме того, недавнее исследование показало двухфазное течение увеита, где второй пик активности заболевания происходит в период полового созревания ребенка. Это исследование свидетельствует о необходимости бдительности и мониторинга течения увеита у пациента в течение длительного времени.

Диагностика.

Обследование детей, больных ЮИА с целью выявления увеита требует осмотра с помощью щелевой лампы, биомикроскопии передней камеры глаза, измерение внутриглазного давления и определения остроты зрения. Использование щелевой лампы позволяет обследовать передний и задний отделы глаза, а также сетчатку. SUN-критерии разделяют увеиты по тяжести внутриглазного воспаления на основании подсчета количества клеток и концентрации белка в передней камере глаза, скопления клеток (преципитатов) на задней поверхности роговицы, выявления клеток и помутнения в стекловидном теле. Критерии активности позволяют оценивать степень активности увеита и осуществлять мониторинг его течения.

У пациентов с увеитом важно измерять внутриглазное давление, поскольку существует риск появления внутриглазной гипертензии и глаукомы. Этот риск присутствует даже несмотря на контролируемую активность воспалительного процесса при увеите.

Различные анатомические формы увеита предусматривают возможность развития определенного спектра осложнений, развивающихся при хроническом течении увеита.

Все пациенты, больные ЮИА, которые имеют риск развития увеита, должны проходить скрининг для выявления этого осложнения. Первое офтальмологическое обследование необходимо проводить в течение первых 6 недель после установления диагноза ЮИА или в случае подозрения увеита. Следующие офтальмологические обследования повторяются через определенные периоды в течение первых нескольких лет болезни. Рекомендуемая частота офтальмологических осмотров зависит от степени риска увеита.

Обследование проводят с помощью щелевой лампы каждые 3 мес в течение первых 2 лет детей группы высокого риска (ранний возраст начала заболевания, олигоартрит или полиартрит, ANA позитивность), а затем каждые 4-6 мес в течение 7 лет. У детей с АНА-отрицательной болезнью обследования с помощью щелевой лампы проводят с 4-6-месячным интервалом. У детей с псориатическим артритом есть значительный риск развития увеита, поэтому придерживаются тех же принципов по частоте офтальмологического обследования, как у больных олигоартикулярным или полиартикулярным ЮИА. У детей с системным началом ЮИА офтальмологическое обследование проводят один раз в год. Продолжительность проведения офтальмологического скрининга зависит от возраста начала болезни и варианта ЮИА.

Риск развития увеита у больных с ЮИА разный и зависит от варианта течения болезни. У детей с олигоартритом увеит наблюдается в 20-25% случаев (до 30% при олигоартрите распространенном), у 10% больных с псориатическим артритом и у 14% - с серонегативным полиартритом. Очень редко проявляют увеит у детей с системным артритом и серопозитивным полиатритом.

Осложнения у пациентов, больных ЮИА.

Осложнения хронического переднего увеита возникают часто и выраженность их увеличивается с продолжительностью активного заболевания. Типичными осложнениями увеита у больных ЮИА являются лентовидная кератопатия, синехии, катаракта, глаукома и макулярный отек. Задние синехии, воспалительные спайки между радужной оболочкой и передней поверхностью хрусталика приводят к плохой подвижности зрачка. Эти изменения, которые часто обнаруживают уже при первом офтальмологическом обследовании, являются свидетельством наличия длительного и тяжелого увеита. Кератопатия, вызванная отложением солей кальция в эпителий роговицы, возникает при хроническом течении болезни. Катаракта является следствием воспалительного заболевания или применения кортикостероидов. Глаукома и гипотония - серьезные осложнения. Согласно данным литературы, катаракту проявляли у 64% детей, глаукому - у 25%, лентовидную кератопатию - у 59%. Однако у 66% этих детей острота зрения была нормальной.

Лечение.

Важным в лечении при увеите у больных ЮИА является раннее выявление и оценка активности заболевания. Это требует эффективного сотрудничества детских ревматологов и офтальмологов. Цель лечения пациентов с классическим ЮИА-ассоциированным увеитом - достижение отсутствия клеток в передней камере глаза. Модифицированный алгоритм предполагает эскалацию лечения в зависимости от степени активности увеита, наличия неблагоприятных прогностических факторов и терапевтического ответа на терапию.

Лечение начинается при увеите с активностью 0,5+ (1-5 клеток в передней камере глаза). Образование фибрина в передней камере, наличие преципитатов с отеком роговицы и потеря зрения является основанием для начала лечения. Увеит лечат с учетом степени воспалительной активности, осложнений и факторов риска потери зрения. При наличии факторов риска потери зрения, таких как плохое выходное зрение, глазная гипотония, глаукома, макулярный отек, помутнение стекловидного тела, лечение является интенсивным.

Наличие синехий, лентовидной кератопатии, катаракты или глаукомы при неактивном увеите не является показаниями к проведению противовоспалительного лечения. Однако ассоциация этих симптомов с персистирующим воспалением свидетельствует о тяжести болезни, которая требует иммуносупрессивного лечения. В то же время такие проявления, как макулярный отек, глазная гипотония или покраснение радужки потребует начала интенсивной терапии даже при отсутствии клеток в передней камере глаза, поскольку эти проявления ассоциированы с хроническим воспалением в поврежденных тканях.

Топические котикостероиды.

Применение местных кортикостероидов является первым выбором в лечении пациентов с увеитом. Большинство клинических и экспериментальных исследований подтвердили их эффективность для контроля за воспалительным процессом. Преимущество местных ГКС состоит в их высокой проницаемости в ткани глаза и быстром начале противовоспалительного действия. Однако следует помнить, что при применении стероидов в высоких дозах могут развиваться системные побочные эффекты, особенно при двустороннем использовании или при применении препарата в лечении маленьких детей. В отдельных случаях отмечали синдром Кушинга.

Обычно глазные капли рекомендуют применять в оcтрый период увеита или во время обострения хронического увеита продолжительностью от 1 до 3 дней, каждые полчаса или каждый час в дневное время суток. В течение следующих недель дозу ГКС капель медленно снижают с учетом степени воспалительного процесса. Доза, частота, интервалы и длительность лечения подбираются индивидуально для каждого пациента и зависят от течения воспалительного процесса и наличия осложнений. В острый период необходимо ежедневно применять глазные капли и гели, а на ночь - наносить глазные мази. В острый период используют глюкокортикостероиды, в том числе 1% ацетата преднизолона с последующим снижением дозы, можно использовать римексолон или 0,1% флуорометолон или 0,12% ацетат преднизолона.

Многомесячное или высокодозное применение местных кортикостероидов (больше 3 аппликаций в сутки) повышает риск вызванных ими классических осложнений. При тяжелом одностороннем иридоциклите с плотной инфильтрацией стекловидного тела или отеком макулы можно применять парабульбарные инъекции короткодействующего метилпреднизолона (16-32 мг), или дексаметазона (2-4 мг, действует 1-2 дня), или длительно действующий ацетотонид триамцинолона (20-40 мг, действует 3-8 нед).

НПВП.

Применение местных и системных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) дает возможность стабилизировать лишь легкий воспалительный процесс и снизить дозу кортикостероидов. Поэтому для лечения в случае обострения увеита не рекомендуется применение только НПВП. Системные НПВП имеют низкую эффективность по сравнению с ГКС. Применяют НПВП только как адъювантную терапию при наличии небольшого количества клеток в передней камере глаза.

Системные кортикостероиды.

Системные кортикостероиды ставят задачу лучшего воздействия на течение иридоциклита, поскольку топические кортикостероиды имеют хорошую и быструю проницаемость в ткани глаза. Системные кортикостероиды применяют при плотной инфильтрации стекловидного тела, гипотонии или макулярном отеке. Рекомендуемая стартовая доза составляет 1-2 мг / кг массы тела, которая через 4 недели должна быть на половину снижена. Довенное применение пульс-терапии кортикостероидами (например метилпреднизолон 10-30 мг / кг в течение 3 дней) иногда используют при тяжелом обострении увеита для достижения быстрого улучшения. Если ребенок получает системные кортикостероиды, следует помнить об осложнениях, которые могут развиться: повышение внутриглазного давления, катаракта, ожирение, диабет. Доза кортикостероидов должна быть снижена до 0,15 мг / кг через 4 недели лечения, а продолжительность приема ГКС не должна превышать 3 месяца. Развитие внутриглазной гипертензии зависит от дозы системных ГКС, а развитие катаракты является индивидуальной особенностью организма.

Классические иммунодепрессанты. 

Системные иммунодепрессанты играют значительную роль в лечении детей с увеитом. Показаниями к интенсификации лечения с помощью иммунодепрессантов или биологических препаратов является персистенция воспалительного процесса в течение 12 недель при применении ГКС 3 раза в сутки или при рецидивирующем течении увеита на фоне применения системных кортикостероидов в дозировке 0,15 мг / кг или появления осложнений терапии. По современным рекомендациям использование биологических препаратов перед иммунодепрессантами нецелесообразно.

На сегодняшний день не проведено рандомизированных контролируемых или сравнительных исследований по применению иммунодепрессантов / базовых препаратов в лечении детей с увеитом при ЮИА, а действующие в мире рекомендации основываются на обзорных сообщениях. 

Эффективность метотрексата в лечении при ЮИА подтверждена многими исследованиями. Положительный эффект при лечении увеита метотрексатом у больных ЮИА подтвержден в многочисленных сообщениях. Метотрексат - препарат первого выбора после неэффективного применения топических ГКС. Показаниями к его назначению является 12-недельное применение без улучшения топических ГКС, содержание в передней камере глаза количества клеток, соответствует активности 0,5+, или необходимость использования топических ГКС в количестве больше 2 капель / сут, или при прогрессировании воспалительного процесса или развитии осложнений лечения. Чаще всего применяют метотрексат в дозе 15 мг / м 21 раз в неделю. Среднее время до достижения индуцированной метотрексатом ремиссии составляет 25,4 мес со средней продолжительностью ремиссии 10,3 мес. В систематизированном обзоре показано, что улучшение внутриглазного воспаления наблюдали у 73% больных с увеитом на фоне ЮИА, получавших метотрексат. У 19,6% пациентов выявляли побочные эффекты при применении метотрексата, а именно: желудочно-кишечный дискомфорт, тошноту и повышение уровня печеночных ферментов. Лечение метотрексатом давало возможность уменьшать потребность в проведении экстракции катаракты. Такая необходимость возникала у около 29% пациентов по сравнению с 64% больных, которые никогда не получали метотрексат.

Среди 22 пациентов с увеитом и ЮИА, которые лечились метотрексатом, терапия была приостановлена в связи с достижением состояния неактивного заболевания у 59% больных со средней продолжительностью неактивной болезни 1,5 года и общей продолжительностью лечения около 3,1 года. К факторам, связанным с длинной ремиссией увеита, принадлежат продолжительность лечения больше 3 лет, возраст старше 8 лет, неактивный увеит продолжительностью больше 2 лет на момент отмены метотрексата. Продолжение на один год продолжительности лечения неактивного увеита перед отменой метотрексата снижает риска рецидива на 93%. Поэтому рекомендуется применение метотрексата в течение 12 мес лечения в случае неактивного увеита, а у пациентов с плохим прогнозом относительно зрения - в течение 24 мес.

Другие иммунодепрессанты, такие как микофенолата мофетила, такролимус, азатиоприн и циклоспорин, для лечения увеита у больных ЮИА применяют реже. Применение при увеите лефлуномида не снижало риска развития увеита у больных ЮИА. Комбинации двух иммунодепрессантов (таких как метотрексат и микофенолата мофетила) были испытаны в лечении больных с рефрактерным течением увеита. Добавление третьего иммунодепрессанта имеет ограниченную эффективность и связано с повышением риска развития инфекционных осложнений. Среди других иммунодепрессантов, которые можно применять для лечения увеита, является циклоспорин, азатиоприн, циклофосфамид. Сульфасалазин уменьшал количество обострений у больных с HLA B27-ассоциированным передним увеитом у взрослых. Существующие алгоритмы лечения рекомендуют назначать биологический препарат при ухудшении болезни или недостижении нулевого уровня клеток в передней камере глаза через 3-4 мес лечения метотрексатом.

Биологические препараты.

За последнее десятилетие в рандомизированных контролируемых исследованиях биологических препаратов подтверждена их эффективность в лечении артритов у больных ЮИА. Биологические препараты часто применяются для лечения увеита у больных ЮИА. Результаты когортных и рандомизированных контролируемых исследований демонстрируют самую высокую эффективность адалимумаба в лечении увеита при ЮИА.

В отличие от адалимумаба, применение этанерцепта в лечении пациентов с увеитом при ЮИА не обусловило разницы между его применением и плацебо. Результаты метаанализа 229 детей с ЮИА-ассоциированным увеитом свидетельствуют, что инфликсимаб и адалимумаб имеют подобную эффективность и оба превосходят по эффективности этанерцепт. В отдельных исследованиях показано, что переход от одного ингибитора фактора некроза опухоли (ФНО) к другому, в частности от инфликсимаба к Адалимумабу, может быть эффективным для контроля за активностью увеита. Существует опыт эффективного применения абатацепта, тоцилизумаба и ритуксимаба для лечения увеита при ЮИА. Продолжительность лечения биологическими препаратами не определена, хотя рекомендуют его продолжение в течение 24 мес неактивного увеита.

Современные исследования свидетельствуют о безопасности применения биологических препаратов и редких побочных эффектах при лечении увеита у больных ЮИА. Результаты некоторых исследований свидетельствуют об обострении или появлении нового случая увеита при лечении этанерцепта. Данные национальных реестров свидетельствуют о том, что применение этанерцепта у больных ЮИА связано с более частыми эпизодами появления увеита, чем при терапии адалимумабом или инфликсимабом. 

Циклоплегия.

В острый период увеита обычно используют циклоплегию для предотвращения образования синехий. С этой целью применяют глазные капли тропикамида или 0,5-1% циклопентолата.

Хирургическое лечение. 

При некоторых тяжелых осложнениях увеита, таких как катаракта и глаукома, может потребоваться хирургическое лечение. Удаление хрусталика путем факоэмульсификации является обычным хирургическим лечением при катаракте, которое улучшает остроту зрения. Во избежание осложнений после удаления катаракты оперативное вмешательство проводят при многомесячном абсолютном контроле воспалительного процесса в глазу, который достигается при применении иммуносупрессантов или биологических препаратов. Полный контроль за внутриглазным воспалением в течение по крайней мере 3 мес до операции связан с лучшими последствиями. В ряде случаев для оптимизации результатов лечения необходима иммуносупрессивная терапия в до- и послеоперационное время. Хирургическое лечение также может быть необходимым для лечения глаукомы, связанной с увеитом у больных ЮИА.

Прогноз.

Хронический передний увеит, связанный с ЮИА, имеет потенциальные угрозы, обусловленные как течением болезни, так и ее лечением. Систематический обзор литературы свидетельствует о неблагоприятном результате вследствие потери зрения у 9,2% пациентов с увеитом, а такие осложнения, как катаракта, глаукома и кератопатия, выявлены соответственно у 20,5; 18,9 и 15,7% больных ЮИА с увеитом.

Идентифицированы некоторые факторы, связанные с тяжелым течением увеита и риском развития осложнений. К факторам риска неблагоприятного прогноза относятся: мужской пол, молодой возраст начала увеита; короткий период между началом артрита и развитием увеита и наличие синехий при первой диагностике увеита. Показано, что короткий период между началом артрита и увеитом является основным показателем тяжести увеита.

Есть предположение, что риск развития увеита у больных ЮИА и частота развития осложнений с течением времени снижаются. Доказано, что раннее применение метотрексата, то есть в течение первого года течения ЮИА, связано с пониженным риском развития увеита по сравнению с поздним применением метотрексата (4,8% против 8,5% соответственно).

Увеит у детей с ЮИА - частое внесуставное проявление ЮИА, которое может угрожать потерей зрения для больного. Тесное сотрудничество между детскими ревматологами и офтальмологами, регулярный скрининг с использованием щелевой лампы имеют важное значение для ранней диагностики увеита у больных ЮИА. Раннее применение системной иммуносупрессии дает возможность измерять внутриглазное воспаление и предотвратить побочные эффекты, связанным с использованием ГКС. У больных увеитом, резистентных к терапии метотрексатом, успешно применяют биологические препараты. Дальнейшие исследования по изучению эффективности адалимумаба и тоцилизумаба помогут определиться относительно эффективности и безопасности применения этих препаратов в лечении увеита у детей с ЮИА.

Choose a donation method: